Лысково впервые упоминается в летописях в 1410 году. Но место, где оно расположено, было заселено задолго до этого, о чем свидетельствуют остатки древних валов и рвов на Оленьей горе.

Первоначально Лысково располагалось на высоком мысу за рекой Сундовик, к западу от современной застройки. Археологическими раскопками, проведенными Нижегородским историко-архитектурным музеем-заповедником, установлено, что Лысково возникло в XII - XIII веках и было русско-мордовским селением под названием Сундовит.
При раскопках в северо-восточном углу Оленьей горы были обнаружены остатки нескольких строений. В одном из них была глинобитная печь для выплавки железа, внутри ее оказалось большое количество обломков ноздреватого невыкованного железа, шлака, кусков лимонита - местной железной руды. Вторая постройка - ж илище рыбака. В нем найдены глиняные грузила для наплавной сети, костяной крючок для вязания сетей, кости осетра. В одной из построек вместе с остатками глинобитной печи и черепков глиняной посуды обнаружено много обугленных зерен ржи и полбы.
Судя по характеру всех находок, селение существовало в XII-XIII веках и пострадало от пожара. Это подтверждается историческими источниками. Так в 1367 году район Сундовика был разорен татарским ханом Булат-Темиром, а поселение ограблено, сожжено. После этого суздальско-нижегородские князья, чтобы защитить население нижегородской земли от постоянной угрозы татарского вторжения, на Оленьей горе построили крепость. Был насыпан земляной вал в виде четырехугольника высотой около 3 метров, периметром 2250 метров. По нему была поставлена деревянная стена - "острог сосновый и дубовый" - высотою около 4-5 метров, с 10 деревянными башнями.

Сама крепость, крутизна горы, река Сундовик с востока и протекавшая у подножья горы Волга представляли по тому времени крупное оборонительное сооружение.

На территории крепости размещался гарнизон вплоть до середины XVII века. Боевая служба крепости отмечена в летописях в 1411 году. Ряд хозяйственных неудобств, трудности с водоснабжением привели к тому, что в конце XVI - в начале XVII века основная часть населения жила уже вне крепости, за рекой Сундовик, на территории современного Лыскова.

Само название Лысково произошло, видимо, от Лысой горы, около которой селение расположено. Иные утверждают, согласно легенде, что город свое название получил от имени татарского хана Лыско, захватившего древнее поселение.

В XVII веке Лысково становится значительным населенным пунктом, центром крупной дворцовой волости. В нем 444 двора, вдвое больше, чем в Балахне. Более половины населения составляют ремесленнки, кустари и мелкие торговцы.

Сильному экономическому развитию Лыскова способствовала возникшая на левом берегу Волги у стен Макарьевского монастыря ярмарка, вскоре ставшая всероссийским торжищем. Официально считается, что ярмарка существует с 1641 года, когда по указу царя Михаила Федоровича все пошлинные доходы от ярмарки были отданы монастырю "на свечи, на ладан, на церковное строение и братии на пропитание".

Ярмарка просуществовала до 1816 года, до того августовского дня, когда все 29 корпусов, вмещающих более 300 лавок, гостинный двор, биржу, 8 трактиров, харчевни-балаганы и другие ярмарочные строения были уничтожены пожаром.

Ярмарка из Макарьева была переведена в Нижний Новгород, но это не привело к упаду экономической жизни Лыскова.

В конце XVIII и особенно в первой половине XIX века здесь сильно развивается хлебная торговля. Лысково становится крупным центром хлебной торговли Росси, уступая по вывозке хлеба только Рыбинской пристани. По большим грунтовым дорогам, связывающим город с окружающими его уездами Нижегородской губернии, а также из Тамбовской, Пензенской, Симбирской, Казанской губернии тянулись сюда тысячи обозов с хлебом.

В Лысково сосредотачивалось более 2 млн. пудов зерна - пшеницы, ржи, ячменя, овса, более 70 пудов льносемян. В огромные бревенчатые скады, построенные на высоких сваях, - "чалые амбары" - ссыпался хлеб. А весной во время разлива Волги к ним подводились баржи, нагружались зерном и направлялись в Н.Новгород, Ярославль, Рыбинск.

Значительное количество зерна перерабатывалось на месте. В Лысково и его окрестностях было 28 водяных и 166 ветряных мельниц. Лысковская мука и хлеб славились далеко за пределами Нижегородской губернии.

Во второй половине XIX века с развитием железнодорожной сети центр хлебной торговли из Лыскова переместился в Нижний Новгород и Рыбинск.

Лысково выделялось не только хлебной торговлей, но и кустарными промыслами. Ремесленники более тридцати специальностей занимались выработкой разнообразных видов изделий кустарного производства. Кузнецы ковали из железа подковы, разные по весу молотки, лемеха и сошники для сельского хозяйства, якоря для речных судов. Медники выплавляли почтовые колокольчики, бляхи для конской упряжи. Изготовлялось большое количество игольного товара - наперстки, железные и медные булавки, кольца, серьги, брошки и запонки, медные пуговицы.
Лысковские мастера делали из железа для хранения денег и драгоценностей так называемые "персидские шкатулки" - одно- и двухдонные с художественной росписью, с секретными запорами. Железные ящики, балагурские замки, замки сундучные двухбортные с приятным мелодичным перезвоном и многие другие изделия пользовались спросом на Макарьевской ярмарке, а потом и на Нижегородской.

Многие ремесленники занимались сапожным, кожевенным, гончарным, сундучным, солодовенным и другими видами кустарного производства.

До середины XVII века Лысково, будучи дворцовым селом волости, управлялось особыми приказчиками, которые занимались сбором с жителей податей и пошлин в государеву козну.

При царе Алексее Михайловиче Лысково было пожаловано представителю новой аристократии крупному землевладельцу боярину Борису Ивановичу Морозову.

Тяжелой была жизнь крестьян при Морозове. Жаловались крестьяне царю: "И дети наши малые мрут, как мухи, а прежде того были мы, государь, черносошными и оброки тебе, великому государю, платили исправно, а ныне боярскою хитростью попали мы в его вотчину. А ныне мы в барщине извелись, пропадаем..." Такова была жизнь при боярине Морозове.

В последующие годы Лысково перешло в начале XVIII века во владение потомков царей грузинских. Так, первым был царь Арчил, а последним - князь Георгий Александрович Грузинский.

В середине XIX века в Лысково проживало около 6000 жителей, было 926 домов, много постоялых дворов, харчевен и чайных, торговых лавок и лавчонок, полок и прилавков, 9 церквей, больница, несколько каменных зданий, построенных купцами.

После Октябрьской революции, в 1921 Советской властью году принимается постановление о преобразовании Лыскова в город. Но лишь в 1925 году это постановление утверждается ВЦИКом.

Организуются сапожная артель, артель портных-швейников, слесарная артель. Был организован также промкомбинат в помещении бывшего небольшого металлического завода, принадлежавшего до революции купцу И.И.Тараканову. Здесь изготовлялись железные сундуки, ремонтировались двигатели внутреннего сгорания, отливались из чугуна различные детали к сельскохозяйственным машинам. Налаживалось кирпичное производство в артели "Кирпич". В 1923 году после ремонта был пущен пивоваренный завод.

Увеличивается число школ. Ведется работа по благоустройству города. Была построена небольшая электростанция. На улицах города и в учреждениях появился электрический свет. Строились тротуары из досок, на пыльной базарной площади в центре города был разбит сквер.

Началась Великая Отечественная война. Многие жители города ушли защищать Родину от немецко-фашистских захватчиков. За ратные подвиги в борьбе с врагом более 2000 лысковчан награждены орденами и медалями, 6 удостоены звания Героя Советского Союза.

Во время войны, в 1941 году создается Лысковский электротехнический завод (ЛЭТЗ) по выпуску электроаппаратуры, главным образом для Горьковского автозаводв, автомобильных и тракторных заводов страны.